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來源：丁香學術(shù)

長久以來，人們認為癌癥是人體基因的突變導致的，而人類暴露在各種「致癌物」（Carcinogens）的威脅中。這其中暗含的關(guān)系顯而易見，那就是環(huán)境中致癌物質(zhì)導致了基因的突變，并誘發(fā)了癌癥，「致癌物」都是「誘變劑」(Mutagens)。

但所有的「致癌物」都會導致基因變異嗎？學術(shù)界至今還沒有定論。

2020 年 9 月 28 日，來自英國桑格研究院的 David J Adams 教授帶領(lǐng)團隊在 Nature 子刊 Nature Genetics 發(fā)表了題為：The mutational signature profile of known and suspected human carcinogens in mice 的論文 ^[1]，重新審視了 20 種「致癌物質(zhì)」的致癌機制，在小鼠中建立了詳盡的突變特征。

該研究也表明，僅有極少量的「致癌物質(zhì)」導致了基因突變，這顛覆了人們對「致癌物質(zhì)」的認知。

研究內(nèi)容：

在經(jīng)典的癌癥模型中，我們身體中的細胞 DNA 暴露在致癌物質(zhì)后會發(fā)生突變，并隨著時間積累。當突變達到一定數(shù)量后，這些發(fā)生突變的少量細胞會失控增殖，慢慢取代其他正常的細胞，成為腫瘤。

為了驗證這個模型，作者選取了 20 種已經(jīng)被證實或可能的致癌物質(zhì)，并通過將小鼠暴露在這些「致癌物」之中研究它們的患癌情況。

長達兩年的暴露實驗結(jié)果與此前的動物實驗報道一致：這些致癌物質(zhì)中 16 種極大的提高了小鼠患癌的概率。

作者對這些致癌物導致的肺部、肝部、腎部等器官的腫瘤進行了基因組分析，首先探究了這些腫瘤中的單核苷酸變異（Single-nucleotide variant , SNV) 和突變頻率與自發(fā)性腫瘤對照組的差別。

令人驚奇的是，除了 1,2,3 - 三氯丙烷 (TCP)、鈷、與氯乙烯基二烯（VDC）顯著的增加了特定器官腫瘤 SNV 突變的頻率，其他的致癌物質(zhì)對各個部位的腫瘤的突變頻率并沒有統(tǒng)計學上的影響。這些數(shù)據(jù)證明大部分致癌物在不增加突變的頻率的情況下，依舊可以誘導癌癥的發(fā)生。

作者隨后通過層次狄利克雷過程（Hierarchical Dirichlet Process, HDP) 模型，對各種致癌物誘導癌癥中的突變特征進行了梳理，并整理出了小鼠 11 種單堿基替換特征（SBS）。通過這 11 種小鼠 SBS（mSBS）與人類癌癥基因組 49 種 SBS，作者發(fā)現(xiàn)了 8 種能夠與人類 SBS 對應(yīng)的 mSBS，同時建立了 11 種 mSBS、致癌物質(zhì)以及腫瘤部位之間的聯(lián)系。比如 mSBS1, mSBS5, mSBS12, mSBS17, mSBS18 和 mSBS40 常見于自發(fā)性腫瘤；mSBS1 和 mSBS17 主要存在于肺部；TCP 可能導致了 mSBS19 、 mSBS42 以及人類沒有的 mSBS_N2；VDC 則與 mSBS_N1 特征的出現(xiàn)息息相關(guān)。

為了進一步對突變特征進行分類，作者基于替換堿基的種類與腫瘤部位對 11 種 mSBS 進行了更深入的劃分。作者發(fā)現(xiàn)，mSBS19, mSBS42, mSBS_N1 與 mSBS_N2 中出現(xiàn)明顯由 DNA 修復導致的替換，意味著這些突變特征的出現(xiàn)涉及到了基因損傷。這恰好與 TCP 以及 VDC 類致癌物質(zhì)能導致這些突變特征相互印證。

除此之外，當 mSBS5 和 mSBS12 出現(xiàn)在肺部時，其堿基替換的偏好完全與它們出現(xiàn)在肝臟中不同；這一點在 VDC 導致的腎腫瘤 mSBS_N1 類似。隨后作者對突變發(fā)生的復制時間區(qū)域進行了細分，發(fā)現(xiàn)了大部分的突變發(fā)生在復制后期，這點與人類癌癥相似。這些數(shù)據(jù)證明了小鼠主要的 SBS 與之前的報導一致，更重要的是它們與人類癌癥突變特征具有可比性。

隨后，研究團隊檢驗了雙堿基突變特征與插入 / 缺失突變特征的差異，并得到了與單堿基突變相似的結(jié)果。大多數(shù)致癌物質(zhì)并不會導致雙堿基突變和插入 / 缺失突變?nèi)笔蛔冾l率的變化。

能夠?qū)е逻@些突變頻率增加的物質(zhì)主要還是 TCP 與 VDC。 鈷在肺部腫瘤中表現(xiàn)出了更高雙堿基突變頻率與特定的突變特征；較之其他的器官，肺部也有著更高的插入 / 缺失突變頻率。同時，作者再次用 HDP 模型得到了六種小鼠插入 / 缺失突變（mID）的特征分類，這些 mID 與人類的插入 / 缺失突變特征也出現(xiàn)了相似性，且僅 mID8 與 DNA 修復有關(guān)。

在確定了堿基層面不同類型突變出現(xiàn)的頻率和特征后，作者研究了這些突變是否和人類一樣出現(xiàn)在特定的基因上。

各種致癌物質(zhì)導致的肺部腫瘤中，突變主要出現(xiàn)在 Kras, Fgfr2 和 Braf 上，但與其他物質(zhì)導致的 Kras 密碼子 12 與 13 突變不同，鈷導致了密碼子 61 的突變。而肝腫瘤主要為 Hras , Egfr, Braf 和 Kras 的突變。

雖然作者發(fā)現(xiàn)某些基因的突變和特定的 mSBS 突變特征相關(guān)，但除了鈷與 Kras，及亞硝酸異丁酯與 Fgfr2 之間具有相關(guān)性之外，作者并未發(fā)現(xiàn)其他致癌物質(zhì)與某個特定基因突變存在關(guān)聯(lián)。

最后，作者著重研究了 4 種與致癌物質(zhì)有關(guān)的小鼠突變特征（SBS19 ，SBS42，mSBS_N1 和 mSBS_N2）與人類 SBS 的相關(guān)性。并通過分析由 4645 個全基因組以及 19184 的全外顯子組組成的癌癥基因組數(shù)據(jù)庫，研究團隊建立了致癌物質(zhì)導致的小鼠突變與人類突變的相似性。

如 SBS42 是人類膽管癌的一種罕見的突變特征，主要出現(xiàn)在經(jīng)常暴露在鹵代烷物質(zhì)的打印工人之中。而 TCP 作為鹵代烷的一種，恰好與 mSBS42 的出現(xiàn)相關(guān)。這些證據(jù)進一步證明了，除了自發(fā)性突變之外，致癌物質(zhì)導致的小鼠外源性突變與人類外源性突變存在相似性，這些致癌物質(zhì)也會導致人類出現(xiàn)相似的突變。

研究意義：

該研究不僅給出了小鼠腫瘤突變特征的詳盡描述與分類，還挑戰(zhàn)了一種經(jīng)典的癌癥理論，那就是：致癌物質(zhì)導致了基因突變，而帶有突變的細胞生長失控后成為了腫瘤。

通過分析 20 種致癌物質(zhì)的突變特征，作者發(fā)現(xiàn)「致癌物」與突變頻率并沒有經(jīng)典理論中所描述的重要聯(lián)系，并提示了另外一種可能：腫瘤突變可能在暴露在致癌物質(zhì)之前就存在，而致癌物質(zhì)的出現(xiàn)并不是導致了突變，而是導致了帶有突變的細胞增殖并形成腫瘤。

延伸閱讀：

該論文發(fā)表后迅速引發(fā)了學術(shù)界的關(guān)注。

10 月 26 日，來自加州大學舊金山分校的 Allan Balmain 的 Nature Genetics 發(fā)表了題為 The critical roles of somatic mutations and environmental tumor-promoting agents in cancer risk 的觀點文章 ^[2]，表明越來越多的證據(jù)證明突變本身不足以導致癌癥。更關(guān)鍵的問題是，這些帶有突變的單個細胞如何成長為腫瘤？

來自西班牙巴塞羅那科學技術(shù)研究所的 Nuria Lopez-Bigas 和 Abel Gonzalez-Perez 在幾天后的 10 月 30 日，于 Nature Genetics 發(fā)表了題為 Are carcinogens direct mutagens? 的評論文章 ^[3]，呼吁科學界重新審視對「致癌物質(zhì)」的理解，加強對癌癥非突變機制的研究。

在我們的身體中，只要有 DNA 復制的存在，就會發(fā)生突變，這個過程可能根本不需要「致癌物質(zhì)」的參與。這些新的研究證明，開發(fā)防止突變細胞擴增的藥物，或許比起抑制突變本身更加重要。

參考文獻：

1. Riva, L., et al., The mutational signature profile of known and suspected human carcinogens in mice. Nature Genetics, 2020. 52(11): p. 1189-1197.

2. Balmain, A., The critical roles of somatic mutations and environmental tumor-promoting agents in cancer risk. Nature Genetics, 2020. 52(11): p. 1139-1143.

3. Lopez-Bigas, N. and A. Gonzalez-Perez, Are carcinogens direct mutagens? Nature Genetics, 2020. 52(11): p. 1137-1138.